APROBACION DE LAS RECOMENDACIONES TECNICAS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA CONTENIDAS EN EL DOCUMENTO "INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS"

Apruébanse las recomendaciones técnicas para la realización de estudios de bioequivalencia contenidas en el documento "Intercambiabilidad de Medicamentos", que se compone de los Anexos I, II y III del presente Decreto y que forman parte integrante del mismo.

La implementación de la exigencia de estudios de bioequivalencia se realizará de acuerdo con el cronograma operativo incluido en los Anexos referidos en el Artículo 1º de este Decreto.

Medicamento intercambiable: Medicamento similar o alternativa farmacéutica que ha demostrado la equivalencia biofarmacéutica con el medicamento de referencia, por alguno de los procedimientos establecidos en el presente decreto. De ellos se espera similar biodisponibilidad, luego de ser administrados en dosis equimolares, y que sean terapéuticamente equivalentes.

Medicamento similar (o Equivalente Farmacéutico): Aquel que contiene el mismo principio activo, en la misma concentración, forma farmacéutica, vía de administración, posología e indicación terapéutica pudiendo diferir solamente en las características relativas al tamaño y forma del producto, excipientes, envase y rotulado.

Alternativa farmacéutica: Aquel que contiene la misma entidad terapéutica pero que difiere en cuanto a la sal, éster o complejo de esa entidad, o en cuanto a la forma de dosificación o potencia.

Medicamento de referencia: Medicamento innovador registrado y comercializado en el país, con un origen definido, que haya demostrado que su eficacia y seguridad son las mismas que las del producto original, u otro registrado y comercializado en el país, cuya eficacia, seguridad y calidad fueron comprobadas. En caso de no disponer de ninguno de ellos, la autoridad sanitaria podrá determinar la referencia en base a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud.

Medicamento innovador: Es el que presenta en su composición al menos un principio activo que haya sido objeto de patente por parte de la empresa responsable de su introducción al mercado.

Clasificación de fármacos de acuerdo al riesgo sanitario: a) Riesgo sanitario alto: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves, cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. b) Riesgo sanitario intermedio: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. c) Riesgo sanitario bajo: probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves, cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

Clasificación biofarmacéutica de fármacos: Se clasifican los fármacos en base a la solubilidad en agua y la permeabilidad intestinal de los mismos. a) Clase I: alta solubilidad, alta permeabilidad. b) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad. c) Clase III: alta solubilidad, baja permeabilidad. d) Clase IV: baja solubilidad, baja permeabilidad.

Clasificación biofarmacéutica de medicamentos: Para formas farmacéuticas que contienen el fármaco en dosis individualizables posológicamente se establecen las siguientes categorías: a) Medicamento de liberación inmediata (LI): Es aquel que libera el fármaco de manera convencional, mediante una tecnología que promueve la inmediata liberación del mismo una vez administrado. b) Medicamento de liberación retardada (LR): Es aquel que mediante una cubierta entérica, pospone el inicio del proceso de liberación del fármaco hasta que el medicamento haya pasado a través del estómago, para luego liberarlo de manera convencional. c) Medicamento de liberación prolongada (LP): Es aquel que libera el fármaco de una manera prolongada en el tiempo, luego de su administración.

Bioexención: Es la autorización de comercialización que se concede a un medicamento mediante la demostración in vitro, de su equivalencia biofarmacéutica con las referencias establecidas.

Medicamentos que no necesitan demostrar la equivalencia biofarmacéutica: a) Productos de administración parenteral (IV, IM, SC, intratecal, etc). b) Soluciones de uso oral. c) Polvos para preparar soluciones de uso oral. d) Gases medicinales. e) Productos óticos u oftálmicos. f) Productos de uso tópico que no actúan por absorción sistémica. g) Productos en forma de sprays nasales o inhaladores que no actúan por absorción sistémica.

Medicamentos que necesitan demostrar la equivalencia biofarmacéutica con una referencia: 1. Productos de uso oral de liberación inmediata que actúan por absorción sistémica. 2. Productos de uso oral de liberación modificada que actúan por absorción sistémica. 3. Productos no-orales y no-parenterales que actúan por absorción sistémica (parches). 4. Productos de uso tópico que actúan por absorción sistémica. 5. Productos en forma de sprays nasales o inhaladores que actúan por absorción sistémica.

Medicamentos no comprendidos en el presente Decreto: 1. Productos Biológicos y Biotecnológicos 2. Productos Fitoterápicos

La equivalencia biofarmacéutica deberá demostrarse "IN VIVO" o "IN VITRO" (bioexención). Para ello se establecen las siguientes pautas: a) La demostración de intercambiabilidad de medicamentos no-orales y no-parenterales que actúan por absorción sistémica (parches), deberá realizarse "IN VIVO" (salvo excepciones indicadas en el Anexo II, Numeral 2, del Decreto N° 12/007). b) La demostración de intercambiabilidad de medicamentos orales de liberación prolongada, deberá realizarse "IN VIVO" si el medicamento contiene un fármaco listado en el Anexo III del Decreto N° 12/007 y actualizaciones posteriores (salvo las excepciones indicadas en el Anexo II, Numeral 2, del Decreto N° 12/007). c) La demostración de equivalencia biofarmacéutica podrá ser realizada en el país o fuera del país, siempre que se cuente con la Habilitación del Centro de Estudios de Bioequivalencia por parte de Autoridades Sanitarias de Referencia, tales como la "Food and Drug Administration" (FDA) de los Estados Unidos de América, Agencias de Países Integrantes de la Unión Europea, Autoridades Reguladoras Nacionales de Medicamentos de Referencia Regional (según la Organización Panamericana de la Salud). El protocolo del ensayo deberá cumplir con la normativa nacional e internacional de referencia vigente, para lo cual se solicitará la documentación necesaria que acredite el cumplimiento de Buenas Prácticas de Fabricación, Buenas Prácticas de Investigación Clínica y Buenas Prácticas de Laboratorio. d) Teniendo en cuenta el riesgo sanitario de los fármacos y su clasificación biofarmacéutica, se establecen los siguientes requisitos para establecer la intercambiabilidad: d.1) En caso de fármacos de riesgo sanitario alto, la demostración de intercambiabilidad debe realizarse "IN VIVO", independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco. d.2) En caso de fármacos de riesgo sanitario intermedio, se tiene en cuenta la clasificación biofarmacéutica: d.2.1) Para las Clases II y IV la demostración de intercambiabilidad debe realizarse "IN VIVO". d.2.2) Para la Clase III, la demostración de intercambiabilidad debe realizarse "IN VIVO" pudiendo existir bioexenciones debidamente justificadas, basadas en normativa internacional de referencia vigente. d.2.3) Para la Clase I, la demostración de intercambiabilidad puede realizarse "IN VITRO", de acuerdo a normativa internacional de referencia vigente. En caso de no poder demostrarse "IN VITRO", deberá realizarse el estudio "IN VIVO". d.3) En caso de fármacos de riesgo sanitario bajo, no será necesaria la demostración de intercambiabilidad independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco. e) El listado de los fármacos con prioridad a ser evaluados se detalla en el Anexo III del citado Decreto N° 12/007. En relación a la creciente dinámica que se plantea en esta temática, las sucesivas actualizaciones de este listado y los correspondientes medicamentos de referencia, serán definidas mediante Ordenanza Ministerial del Ministerio de Salud Pública. Para la incorporación de nuevos fármacos, se establecerá un plazo de transición correspondiente, contado a partir de su efectiva comunicación. f) En el caso de medicamentos que hayan demostrado intercambiabilidad "IN VIVO" o "IN VITRO" y el Laboratorio responsable solicite modificaciones a datos de registro referidas a cambio de excipientes, equipos o proceso de fabricación, lugar de fabricación o tamaño de lote, se tendrán en cuenta en cada caso los requisitos establecidos en la normativa internacional de referencia vigente. (*)

Demostración In Vivo de La Equivalencia Biofarmacéutica: Del resultado de estos estudios se podrá concluir la intercambiabilidad de un medicamento con la referencia utilizada. (*) El procedimiento para la realización de los mismos se detalla en el Anexo I.

Demostración In Vitro de La Equivalencia Biofarmacéutica (Bioexención). Del resultado de estos estudios se podrá concluir la intercambiabilidad de un medicamento con la referencia utilizada. El procedimiento para la realización de los mismos se detalla en el Anexo II.

El rotulado de estuches, envases y prospecto deberá ser escrito en idioma Español, y deberá incluir, además de lo dispuesto por las reglamentaciones vigentes, la siguiente información: 1. Estuche (envase secundario). Deberá figurar la categoría biofarmacéutica seguida de las siglas LI, LR, LP, y la leyenda "Medicamento Intercambiable", en ubicación y resalte que se determinará para ese fin por la Autoridad Sanitaria. 2. Envase (envase primario). En caso de no tener estuche, la información anterior deberá figurar en el envase. 3. Prospecto. La información contenida en el prospecto de un medicamento intercambiable no podrá ser inferior a la contenida en el medicamento de referencia, en lo que respecta a vía de administración y dosis, indicaciones terapéuticas, contraindicaciones, reacciones adversas, efectos colaterales, precauciones y advertencias, interacciones.

La empresa responsable deberá solicitar autorización a la autoridad competente del Ministerio de Salud Pública antes de iniciar un estudio in vivo, comunicando los objetivos, el protocolo experimental y el investigador responsable.

La empresa responsable deberá, al momento de solicitar registro o renovación de una especialidad farmacéutica regulada por el presente Decreto, presentar el protocolo del estudio in vivo demostrativo de la equivalencia biofarmacéutica, aportando todos los detalles del ensayo (objetivo, materiales, métodos, resultados, discusión, conclusiones, investigadores responsables), protocolo del estudio in vitro complementario que consigne la forma en que controlará los diferentes lotes de producción, documentación probatoria de la bioexención si es aplicable, además de otras exigencias acordes y con las reglamentaciones vigentes.

NUEVO PERÍODO DE TRANSICIÓN - CRONOGRAMA OPERATIVO Artículo 1°.- A partir de la vigencia del presente Decreto, el Departamento de Medicamentos del Ministerio de Salud Pública, podrá conceder renovaciones de autorización de comercialización de los Medicamentos que contienen en su formulación alguno de los fármacos listados en el Anexo III del Decreto N° 12/007 de 12 de enero de 2007, en las siguientes condiciones: Las empresas que cuenten con autorización de comercialización con vencimiento entre el 1° de enero de 2009 y 12 (doce) meses a partir de la vigencia de la presente norma, dispondrán de: a) Un plazo de hasta 12 (doce) meses a contar de la vigencia del presente Decreto, para presentar al Departamento de Medicamentos del Ministerio de Salud Pública, el Protocolo del Estudio de Equivalencia Biofarmacéutica correspondiente. Cuando el mencionado estudio se proyecte realizar en un Centro fuera del País, deberá presentarse la autorización otorgada de acuerdo a lo establecido en el Anexo 1. b) Un plazo de hasta 24 (veinticuatro) meses a partir de la entrada en vigencia del presente Decreto, para la presentación del informe final del Estudio de Bioequivalencia realizado. En caso que haya sido autorizada su realización en otro Estado parte del MERCOSUR, deberá incluir copia autenticada y legalizada de los registros originales y específicos del estudio, de acuerdo a lo establecido por la normativa nacional vigente en la materia. Artículo 2°.- El Ministerio de Salud Pública cancelará definitivamente las renovaciones de las autorizaciones de comercialización concedidas en las condiciones establecidas anteriormente, y ordenará el retiro de mercado de los Medicamentos, si las empresas no cumplieran con: a) Presentar en los plazos establecidos anteriormente los Protocolos de los Estudios de Equivalencia Biofarmacéutica y el informe final del Estudio de Equivalencia Biofarmacéutica realizado. En este último caso el plazo establecido, podrá prorrogarse por única vez, mediante resolución fundada del Departamento de Medicamentos del Ministerio de Salud Pública, si la fase clínica del Ensayo estuviera iniciada. b) Si el Departamento de Medicamentos no aprobara el informe final del Estudio de Equivalencia Biofarmacéutica. Artículo 3°.- Los Certificados de registro y autorización de venta concedidos de acuerdo a lo previsto en el presente Decreto, tendrán una validez de hasta 12 (doce) meses, condicionada a la presentación de Estudios de Farmacovigilancia en el País ante el Departamento de Medicamentos del Ministerio de Salud Pública. Esta información será evaluada por la Unidad de Farmacovigilancia, la que emitirá un informe que será tenido en cuenta para la extensión de validez del Certificado. (*)

Comuníquese. Publíquese.